JCI丨朱鹤团队发现五羟色胺调控神经内排泄癌肝搬运的新机制
来源：bob网站 发布时间：2025-11-24 10:19:48
神经递质不只调控神经活动，也在肿瘤产生发展中扮演重要人物。例如，五羟色胺 （5-HT） 作为一种经典神经递质，能直接效果于肿瘤细胞自身，促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。但是，从微环境的方面动身，5-HT怎么重塑微环境并调控肿瘤细胞的远处搬运，现在并不清楚。以神经内排泄前列腺癌 （NEPC） 、小细胞肺癌 （SCLC） 和甲状腺髓样癌为代表的神经内排泄癌 （neuroendocrine cancers, NE cancers） 恶性程度高、预后差、医治办法有限，这些恶性特征与神经内排泄癌倾向肝搬运的特征严密相关。说明神经内排泄癌产生肝搬运的机制，并经过按捺肝搬运然后改进神经内排泄癌患者的临床预后非常要害。 近来，上海交通大学医学院隶属仁济医院朱鹤团队提醒，NEPC、SCLC和甲状腺髓样癌在产生神经内排泄转化后，排泄神经递质5-HT，效果于肝脏微环境中最丰厚的固有免疫细胞——中性粒细胞，促进中性粒细胞组蛋白产生五羟色胺化润饰，并与组蛋白瓜氨酸润饰协同效果，驱动中性粒细胞染色质解聚构成中性粒细胞胞外捕获网（NETs） ，将肿瘤细胞“包裹”其间，并“定植”于肝脏，促进肿瘤细胞产生肝搬运。该研讨成果最近以5-HT orchestrates Histone Serotonylation and Citrullination to Drive Neutrophil Extracellular Traps and Liver Metastasis为题发表于The Journal of Clinical Investigation杂志。 在分子机制方面，作者发现NEPC排泄的5-HT，经过五羟色胺转运蛋白 （SERT） 被肝脏中性粒细胞吸收吸取。5-HT进入中性粒细胞后，在转谷氨酰胺酶2 （TGM2） 效果下，将5-HT共价连接到组蛋白H3第5位谷氨酰胺残基，即产生H3Q5ser润饰。因为物理空间上的接近效应，H3Q5ser逐步增强肽基精氨酸脱亚胺酶 （PAD4） 催化的组蛋白H3第2、8、17位精氨酸残基产生瓜氨酸化润饰，即H3cit。经过多种生化试验，作者提醒TGM2介导的H3Q5ser和PAD4催化的H3cit互相协同促进，驱动中性粒细胞染色质-DNA产生解聚，触发NETs构成。NETs将散播的NEPC包裹在内，促进NEPC在肝脏的定植和搬运。作者经过敲除TGM2、运用TGM2按捺剂、以及运用FDA同意的抗抑郁药——氟西汀 （按捺5-HT转运蛋白SERT） ，可以明显按捺H3Q5ser和H3cit润饰，按捺NETs构成，并有用按捺NEPC的肝搬运。重要的是：5-HT介导的H3Q5ser协同H3cit促进NETs和肝搬运的机制，并不局限于神经内排泄前列腺癌NEPC，还适用于小细胞肺癌SCLC和神经内排泄甲状腺髓样癌。因而，本研讨提醒了可供靶向的“神经递质-免疫”轴，为阻断泛神经内排泄癌的肝搬运供给了临床医治新思路。 上海交通大学医学院隶属仁济医院博士生刘开远、张颖超是文章一起榜首作者。朱鹤研讨员、张凯副研讨员是文章一起通讯作者。本研讨也得到了仁济医院薛蔚教授、潘家骅主任医师，上海市肿瘤研讨所张志刚研讨员、蒋书恒副研讨员，以及上海科技大学张鹏程教授的支撑和协助。
